Une série de morts mystérieuses a frappé les États-Unis, et le dernier cadavre en date a été retrouvé dans un hôtel abandonné du Midwest. Grace Ashcroft, une analyste du FBI, a été chargée de l’enquête et va devoir retourner dans cet établissement… celui-là même où sa mère a été assassinée il y a huit ans. Toutefois, lorsque la disparition d’un agent de police dans cet hôtel est éventée, le vétéran chevronné Leon S. Kennedy est également envoyé sur les lieux. Alors que les chemins de Grace et de Leon convergent, tous deux doivent affronter leurs démons et découvrir la vérité sur l’incident de Raccoon City, la catastrophe qui a changé la face du monde à tout jamais.